2025年6月7日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學會舉辦的《醫(yī)學月月談（第4期）——自身免疫性腎病新進展》于線下（南京）線上同步舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學醫(yī)學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授擔任大會執(zhí)行主席兼主持嘉賓，復旦大學附屬華山醫(yī)院謝瓊虹教授、江蘇省人民醫(yī)院袁楊剛教授、東南大學附屬中大醫(yī)院張曉良教授、南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院程震主任作為講課嘉賓，浙江省人民醫(yī)院朱斌主任、揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院王榮主任、江蘇省省級機關(guān)醫(yī)院劉猛主任、南京市中心醫(yī)院張少青老師、南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院諶達程老師作為本次大會的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學會、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第4期“醫(yī)學月月談”的學術(shù)交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡單介紹了“醫(yī)學月月談”的前身“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在疫情防控期間開展的線上學術(shù)交流活動，以腎臟病或系統(tǒng)性疾病腎損害的診治為主，每期一個主題，為了讓更多的人受益，升級為“醫(yī)學月月談”。“醫(yī)學月月談”是一個以臨床需求為導向，以解決臨床問題為目的，接地氣的醫(yī)學交流活動。
醫(yī)學月月談學術(shù)活動已成功舉辦三期，先后在北京、沈陽、上海順利召開。本次南京站會議在內(nèi)容上進一步拓展，不僅涵蓋腎臟病學，還涉及風濕免疫學、檢驗醫(yī)學等多個領域，未來我們計劃逐步延伸至更多相關(guān)學科。
本期會議聚焦自身免疫性腎病新進展，非常榮幸的邀請到曾彩虹教授作為執(zhí)行主席，曾教授在臨床病理診斷及相關(guān)領域造詣深厚，貢獻卓著。她多次受邀參與全國病理學會的重要學術(shù)會議，主持或參與多項臨床病理討論共識及專家指南的制定工作。我們與曾教授長期保持密切的學術(shù)合作，在共同工作中，她的專業(yè)見解與豐富經(jīng)驗總能給人以深刻啟發(fā)，本期月月談還匯聚了南京地區(qū)在自身免疫性疾病領域具有深厚造詣的臨床與檢驗專家。相信通過本地專家團隊的深入研討與經(jīng)驗分享，為與會者帶來具有地域特色的臨床實踐洞見。預祝本次南京專場學術(shù)活動取得豐碩成果！
致辭嘉賓曾彩虹教授
南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授致辭，首先，衷心感謝謝教授長期以來對"醫(yī)學月月談"學術(shù)活動的大力支持。該系列講座自創(chuàng)辦以來已成功舉辦三十余期，每一期都獲得了學界的高度關(guān)注和廣泛好評。在疫情期間，我曾有幸參與其中一期線上授課，當時參會人數(shù)眾多，學術(shù)討論熱烈，充分體現(xiàn)了這一平臺的學術(shù)影響力。這些成果的取得，離不開謝教授卓越的組織才能與專業(yè)的協(xié)調(diào)。
本期"醫(yī)學月月談"聚焦于自身免疫性腎病這一重要領域。眾所周知，自身免疫性腎病種類繁多且機制復雜，近年來在診療方面取得了諸多突破性進展。為此，我們特別邀請了多位權(quán)威專家進行專題報告和學術(shù)研討，相信通過深入交流，與會同仁將在疾病診斷和治療方面達成更多共識。
期待各位專家的精彩報告能為與會者帶來豐碩的學術(shù)收獲。最后，再次感謝各位在百忙之中撥冗參會，讓我們共同預祝本次學術(shù)會議取得圓滿成功！
演講嘉賓謝瓊虹教授
講題：膜性腎病KDIGO指南解讀
腎功能穩(wěn)定時，膜性腎病的進展風險分層要基于6個月的非免疫治療后評估，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案仍是目前最優(yōu)方案，未來奧妥珠單抗有望成為一線方案。抗PLA2R抗體檢測在診斷與治療決策方面均具有重要的價值。
謝瓊虹教授與我們深入分享了KDIGO指南中膜性腎病（MN）的相關(guān)內(nèi)容及研究前沿。MN是一種以腎小球基底膜增厚、釘突形成、免疫熒光顯示IgG沿基底膜分布及電鏡下上皮下電子致密物沉積為特征的腎小球疾病。近年來，MN患病率呈上升趨勢，給患者帶來沉重負擔。KDIGO指南聚焦于MN的診斷、預后評估、治療方案選擇，為臨床實踐提供了寶貴指導。謝教授還結(jié)合自己和國內(nèi)國際的研究，為我們展示了膜性腎病的診斷和治療最新的前沿進展。
在診斷環(huán)節(jié)，抗PLA2R抗體檢測至關(guān)重要。當抗PLA2R抗體水平（ELISA結(jié)果）大于14RU/mL，腎病綜合征患者可直接診斷為MN，其特異性超過99%。即使抗體水平處于2至14RU/mL之間，指南建議采用間接免疫熒光檢測，陽性結(jié)果同樣可用于診斷。然而，對于存在異常特征，如抗核抗體陽性、治療無反應且腎功能快速下降的患者，仍需進行腎活檢。
治療方面，決定是否免疫抑制治療是膜性腎病治療的關(guān)鍵，且具挑戰(zhàn)性。KDIGO指南強調(diào)，免疫抑制治療前需全面評估患者腎功能進展風險。排除極高危患者外，通常建議先進行3至6個月非免疫抑制劑治療。謝教授團隊的研究也表明，非免疫抑制治療時長對長期緩解率和腎功能下降影響不大。此外，抗PLA2R抗體的動態(tài)變化是評估疾病活動度、治療反應及預后的重要指標，其變化是啟動免疫抑制治療決策的關(guān)鍵依據(jù)。
最后，謝教授系統(tǒng)性回顧了膜性腎病的治療研究歷程，討論了不同場景下，不同治療方案的受益情況和治療策略。在治療方案選擇上，CD20單抗地位逐漸上升，而CNIs方案地位下降。激素聯(lián)合CTX方案仍是經(jīng)典的治療選擇。針對復發(fā)性或難治性MN患者，新型藥物奧妥珠單抗展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的良好療效，有望成為IMN治療的一線方案。
KDIGO指南全面指導了MN的診斷、治療與監(jiān)測，抗PLA2R抗體的檢測與動態(tài)監(jiān)測對膜性腎病診療的決策已不可或缺。隨著對MN認識的不斷深化，及對新治療方法的探索，未來有望顯著改善患者預后，提高治療效果。
演講嘉賓袁楊剛教授
講題：抗GBM腎病診療進展
抗腎小球基底膜（GBM）病是一種罕見病，并且存在著典型特征和非典型特征，當臨床上出現(xiàn)或懷疑相關(guān)疾病時，應及時予以治療。
袁教授從三個角度對抗GBM病做了非常詳細的報告，包括典型的GBM病、合并其他特殊類型的GBM病以及非典型GBM病。
袁教授首先全面介紹了典型的GBM病。臨床上，肺部癥狀通常先于腎臟癥狀，出現(xiàn)肺泡出血、呼吸困難及影像學異常。腎臟受累的多數(shù)患者表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎，尿檢提示有不同程度的鏡下血尿，肉眼血尿少見。少部分患者可能表現(xiàn)為孤立性腎炎或肺部病變。抗GBM病較為罕見，流行病學上表現(xiàn)為兩個發(fā)病高峰，第一個發(fā)病高峰在20~30歲，男性多見，多表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）；第二個高峰在60~70歲，女性多見，多為腎臟局限型。發(fā)病機制主要是機體產(chǎn)生針對GBM的自身抗體，與GBM上的α3（IV）鏈的非膠原區(qū)結(jié)合，形成線性沉積物。此外，補體的激活以及T細胞介導的免疫反應也參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。
在診斷和治療上，患者基本上表現(xiàn)為抗GBM抗體陽性，另有30%患者ANCA陽性，且通常為pANCA。治療上強調(diào)一個字“急”！袁教授也提到臨床治療的經(jīng)驗，即任何表現(xiàn)為急進性腎炎的病人都需要考慮抗GBM病，可以先進行治療，即使之后的結(jié)果報告診斷為非抗GBM病，再調(diào)整治療，也不能耽誤患者病情。可見這種疾病的危重性、兇險性。治療方案上，袁教授總結(jié)了血漿置換、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素治療的方案。并提出了免疫吸附治療，一種去除免疫球蛋白的血液凈化療法。另外，特別提出了IdeS治療，一種消除IgG的新方法，在給藥后，能夠數(shù)小時內(nèi)迅速切割IgG抗體，是一種快速起效模式，給出了已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，認為是一種很有潛力的治療方法。
對于合并其他特殊類型的抗GBM病，袁教授分別介紹了抗GBM抗體和ANCA雙陽性疾病以及抗GBM病合并膜性腎病的情況。合并ANCA雙陽性的發(fā)病率為20%-40%，發(fā)病年齡更接近于ANCA相關(guān)血管炎，與經(jīng)典抗GBM病相比年齡更大，系統(tǒng)性表現(xiàn)更多，復發(fā)比經(jīng)典型更常見，初次治療上類似于經(jīng)典抗GBM病，維持治療上類似ANCA相關(guān)血管炎。合并膜性腎病患者預后相對較差，并且抗PLA2R抗體往往為陰性，治療參考抗GBM病，并需要進一步確定膜抗原和免疫復合物的性質(zhì)。最后也提到了藥物導致的抗GBM病的現(xiàn)狀，比如抗CD52單抗、TNF-α拮抗劑、免疫檢查點抑制劑、SARS-CoV-2疫苗等與抗GBM病的發(fā)病可能存在的相關(guān)性。治療上，也均按照經(jīng)典抗GBM病進行治療。
對于非典型的抗GBM病，袁教授進行了總結(jié)，即血清無抗GBM抗體陽性，但腎臟病例上呈現(xiàn)出沿GBM線性免疫復合物沉積，病理表現(xiàn)多樣，補體激活不顯著，是一種病程緩慢的腎病。袁教授就目前國際上對于該類疾病發(fā)病機制做了詳細介紹，總結(jié)認為可能與循環(huán)中的某些因子有關(guān)，如單克隆免疫球蛋白等，并且強調(diào)在腎移植患者中更容易復發(fā)。最后，袁教授引用權(quán)威文獻強調(diào)了一些重要觀點，對于存在未確定意義的GBM線性免疫球蛋白沉積，將其武斷地定義為非典型抗GBM病其實并不是很準確，甚至會影響對這種特殊類型疾病的全面認識與深入理解。
演講嘉賓張曉良教授
講題：ANCA相關(guān)血管炎最新診療及檢測介紹
ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)生是遺傳易感性、表觀遺傳學改變及環(huán)境因素聯(lián)合作用的結(jié)果，基于發(fā)病機制的精準治療是未來的方向。
張曉良教授詳細介紹了ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)病機制、診療策略及檢測方法，強調(diào)了精準靶向治療的重要性，并指出補體抑制劑等新型藥物為未來治療提供了樂觀前景。
張曉良教授首先概述了ANCA相關(guān)性血管炎的病理特征，指出其屬于小血管炎范疇，包括MPA、GPA和EGPA三種類型，主要表現(xiàn)為血管壁炎癥和纖維素樣壞死，常累及腎臟、肺等多個器官。發(fā)病機制方面，張教授詳細闡述了ANCA的產(chǎn)生過程，強調(diào)了遺傳易感性、表觀遺傳學改變及環(huán)境因素的聯(lián)合作用，并指出了ANCA產(chǎn)生、中性粒細胞激活及補體級聯(lián)反應這三個核心環(huán)節(jié)的關(guān)鍵作用。
在診療策略方面，張教授指出，基于發(fā)病機制的精準治療是未來的方向，包括補體C5a受體抑制劑（如阿伐可泮）、B細胞耗竭療法（如利妥昔單抗）和T細胞靶向治療等。張教授特別提到2024年KDIGO指南已將補體抑制劑納入一線治療方案，并分享了相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，顯示補體抑制劑在提高緩解率和降低復發(fā)率方面具有顯著優(yōu)勢。在診斷方面，張教授強調(diào)了結(jié)合臨床表現(xiàn)、ANCA抗體檢測、影像學檢查及組織病理學檢查進行綜合判斷的重要性，同時提醒注意ANCA檢測結(jié)果解讀的復雜性，避免單純依賴某一檢測結(jié)果。此外，他還著重強調(diào)了腎活檢的重要性，建議在條件允許的情況下，盡可能進行腎活檢，以精準判斷病情。
針對ANCA檢測，張教授指出，應結(jié)合間接免疫熒光法（cANCA/pANCA）和ELISA法（PR3/MPO）來提高診斷準確性，并提醒臨床醫(yī)生注意避免假陽性和假陰性結(jié)果的誤導。盡管AAV的診斷較為復雜且困難，但隨著靶向藥物的研發(fā)以及補體領域取得的突破，未來治療前景將十分樂觀。最后，張教授呼吁臨床醫(yī)生在診療過程中，制定精準且個體化的診療方案，以更好地應對AAV這一復雜疾病。
演講嘉賓程震主任
講題：自身抗體在足細胞病診治中的應用
以抗Nephrin抗體為代表的自身抗體對于診斷自身免疫性足細胞病有重要價值，有望改寫診療流程，值得進一步研究。以抗PLA2R抗體為代表的膜性腎病（MN）抗體組合在MN無創(chuàng)診斷、指導治療、避免復發(fā)的方面起到關(guān)鍵作用。
程震主任先介紹了足細胞病與抗nephrin抗體。足細胞病與自身免疫、基因、適應性（適應不良）、感染相關(guān)、單克隆（輕鏈結(jié)晶）、中毒（海洛因）相關(guān)。足細胞裂孔隔膜是腎小球濾過屏障的組織基礎，其中nephrin和nephrin配體形成的“拉鏈結(jié)構(gòu)”可以維持腎小球濾過屏障、細胞間黏附和信號轉(zhuǎn)導。濾過屏障中足細胞損傷會導致大量蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征。
程主任首先分享了一例患有激素抵抗腎病綜合征的病例：17歲青少年男性，起病急；臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢明確診斷為微小病變腎病；病程早期有隱匿的急性腎損傷（SCr1.14mg/dl），治療后最低降至0.52mg/dl；病程中無明確感染、血栓并發(fā)癥；給予足量強的松60mg/d口服治療8周，腎病無緩解，持續(xù)大量蛋白尿、低蛋白血癥；表現(xiàn)為激素抵抗；查血抗nephrin抗體陽性（足量激素8周后），給予奧妥珠單抗1g*2次治療后，抗體迅速轉(zhuǎn)陰，腎病緩解。該病例提示，抗nephrin抗體陽性可能是激素抵抗型腎病綜合征的標志物，進一步強調(diào)了精準治療和對因治療的重要性。
程主任進一步分享了抗nephrin抗體的最新研究。2022年哈佛醫(yī)學院團隊發(fā)表在JASN中的文章，采用ELISA（定量）和免疫沉淀法和蛋白印跡（驗證），發(fā)現(xiàn)大約29%的MCD病人在急性期存在抗nephrin抗體陽性；共聚焦顯示IgG和nephrin共沉積，提示存在抗nephrin抗體。2024年5月，德國Huber教授團隊創(chuàng)新性開發(fā)“免疫沉淀法-ELISA”兩步法檢測抗nephrin抗體，抗nephrin自身抗體在MCD成人和INS兒童中廣泛出現(xiàn)：成人隊列中44%的MCD患者抗nephrin抗體陽性，在未接受免疫抑制治療的MCD患者中抗體陽性率達69%；在未接受免疫抑制治療的兒童隊列INS亞組中抗體陽性率比例高達90%。研究還發(fā)現(xiàn)，抗nephrin抗體和蛋白尿有很強的相關(guān)性，且重組nephrin免疫小鼠動物模型可導致MCD病變。團隊于2025年1月在JCI發(fā)表文章，報道了一例抗nephrin抗體高滴度陽性、單純激素治療無效的患者；研究提取該患者抗nephrin抗體轉(zhuǎn)移至兔，能夠誘導MCD病變，強烈提示抗nephrin抗體是MCD的致病因素。
國內(nèi)其他團隊亦有相關(guān)研究：金域CBA方法檢測抗nephrin抗體，陽性率約為7-20%；北大一院發(fā)現(xiàn)49.9%抗nephrin抗體陽性，其中IgG陽性率25.8%，IgM陽性率36.9%，且雙陽性患者臨床表現(xiàn)更重，因此抗nephrin-IgM也應重視。
另外，除了抗nephrin抗體外，2024年10月意大利佛羅倫薩大學發(fā)表在KI上的文章提出，利用熒光方法檢測抗狹縫隔膜抗體（包括nephrin抗體和其他未明確的抗體）可以識別有可能對免疫抑制劑有反應的患者，并顯示出更好的長期預后。浙大兒童醫(yī)院通過蛋白微陣列發(fā)現(xiàn)兒童血清中存在抗PSMA1抗體，動物實驗亦證明PSMA1的缺乏損害了足細胞骨架和生理功能。國內(nèi)謝瓊虹教授團隊報道RTX單藥可以誘導治療新發(fā)MCD。
綜上，越來越多的證據(jù)表明B細胞在足細胞病中發(fā)揮了重要作用：有一組或者一部分是由靶向足細胞的自身抗體導致的自身免疫性疾病。這些進展帶動了疾病診治策略革新：在自身抗體可有效檢測的情況下，腎活檢對于疾病的診斷將成為備選項；靶向抗體療法對抗nephrin抗體陽性的足細胞病效果出色；抗體的變化還可以預測和監(jiān)測疾病變化。
程主任還分享了抗PLA2R抗體的最新研究。抗PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)，指導靶向致病抗體藥物的應用，極大改觀了MN的療效和預后。2023年MayoMN共識提出，應標注靶抗原，對膜性腎病精準分型。血清PLA2R-IgG在膜性腎病中應作為首要診斷依據(jù)，根據(jù)測定結(jié)果再考慮是否腎穿刺，其亦有很好的預后價值。
程主任指出，MN患者抗PLA2R抗體和蛋白尿存在辯證關(guān)系，即MN免疫學緩解是腎臟病緩解的充分非必要條件：清除抗PLA2R抗體可以改善蛋白尿甚至轉(zhuǎn)陰；MN起病或者復發(fā)，往往伴隨抗PLA2R抗體水平增高；抗PLA2R抗體陽性患者腎移植術(shù)后往往復發(fā)。但也存在著抗PLA2R抗體陽性但無蛋白尿的情況(1.他克莫司和激素等藥物可以修復濾過屏障，但由于致病抗體未清除，停藥后蛋白尿容易反彈；2.個體差異：部分健康人群可檢測到抗PLA2R抗體但始終無蛋白尿，可能是腎臟局部自身保護機制避免了致病抗體的沉積），也存在抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰，但蛋白尿沒有改善甚至加重（免疫復合物消失需要12-24月的時間）。Mentor研究亦發(fā)現(xiàn)，抗PLA2R抗體陽性且獲得緩解的病例分析-細胞學反應領先于免疫學反應，后者又領先于臨床反應。因此在臨床中，利妥昔單抗治療應根據(jù)血藥濃度持續(xù)給藥，且應每3-6個月監(jiān)測抗PLA2R抗體和B細胞計數(shù)并指導治療（若抗PLA2R抗體反彈應追加治療）。
最后，程主任分享了其團隊利用奧妥珠單抗治療難治及高危PLA2R相關(guān)膜性腎病的研究，發(fā)現(xiàn)累計緩解率97.7%，治療后eGFR發(fā)生改善，且較為安全。
【專家討論】
朱斌主任 ：
朱斌主任對各位嘉賓的講課內(nèi)容進行簡要回顧：首先肯定謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊列研究價值，指出治療中可考慮慢啟動免疫抑制，同時討論高齡患者存在的高凝狀態(tài)、心腦血管風險及抗凝治療可能伴隨的出血問題。對程震主任的分享表示獲益匪淺，提及膜性腎病中單抗使用劑量或與疾病緩解相關(guān)，介紹 CD20 清除療法對部分 PLA2R 陰性且非狼瘡繼發(fā)患者效果較好，并探討足細胞抗原表位遷移是否影響抗體檢測及臨床緩解。肯定袁楊剛教授關(guān)于抗基底膜腎炎的講座，強調(diào)診斷時已依賴透析或腎穿刺顯示 90% 以上新月體患者的預后較差，認可北大趙明輝教授團隊采用 ELISA 結(jié)合免疫發(fā)光法檢測抗體的方法，分享團隊成功治療 1 例膜性腎病合并抗基底膜腎炎患者的案例。感謝張曉良教授關(guān)于 ANCA 血管炎的講解，指出國內(nèi)臨床以MPA（較GPA）多見，部分藥物（如 PTU、可卡因等）可能引發(fā)抗體雙陽性。此外，提及2024年新英格蘭雜志發(fā)表的，關(guān)于微小病變型腎病抗腎素抗體的研究具劃時代意義，但其檢測方法學復雜，目前臨床仍以抗 PLA2R 抗體檢測為主。
朱斌主任在謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊列研究價值的基礎上，圍繞傾向性評分匹配方法展開探討，關(guān)注匹配后隊列的人群代表性，提及心腦血管并發(fā)癥等潛在影響，建議結(jié)合尿蛋白量分層（如＞3.5g 與＜3.5g）進行亞組分析，以豐富研究結(jié)論維度。
謝瓊虹教授：
謝教授表示對隊列數(shù)據(jù)完整性有信心，80%-90% 患者仍在隨訪中，匹配后兩組（160 余例 vs 180 例）按 1:1 匹配出 110 余例，僅丟失個別終末期事件患者，整體均衡性較好；血栓事件多發(fā)生于疾病早期，與患者易栓體質(zhì)相關(guān)，抗凝治療是關(guān)注重點；未來可能擴充隊列數(shù)據(jù)。
王榮主任：
王榮主任分享基層醫(yī)院診療實踐，提到臨床腎病綜合征患者較多，對于存在高齡、出血傾向、拒絕手術(shù)等腎活檢禁忌癥的患者，會依據(jù)高梯度血清PLA2R 抗體檢測結(jié)果直接指導治療。王榮主任還分享典型病例：腎病綜合征患者，腎穿刺確診為膜性腎病，但血清PLA2R抗體、腎組織穿刺及外送檢測中全套特異性靶抗原檢測均為陰性，經(jīng)半年非免疫治療無效后，最終使用利妥昔單抗實現(xiàn)完全緩解。王榮主任同時也提問：
1.血清PLA2R抗體陽性能否完全替代腎穿刺活檢？
謝瓊虹教授：
血清抗體陽性可高度懷疑膜性腎病（特異性約 99%），但腎穿刺活檢不可完全替代，因其可評估慢性化、合并癥及繼發(fā)性因素（如糖尿病、腫瘤）。建議腎功能正常且無繼發(fā)因素者可暫不穿刺，腎功能異常或存在繼發(fā)因素者仍需穿刺。
程震主任：
特別同意謝教授的意見，例如我們臨床上發(fā)現(xiàn)了 6 例合并淀粉樣變性的膜性腎病。其實 PLA2R抗體陽性的患者可能有其他合并癥，所以特別需要注意鑒別繼發(fā)性病因，另外一個是可能存在腎功能進展的情況，這兩種情況均可能需要借助活檢。
2.PLA2R抗體檢測陰性的膜性腎病患者，應優(yōu)先選擇免疫治療還是繼續(xù)尋找特異性靶抗原？
謝瓊虹教授：
尋找抗原需權(quán)衡經(jīng)濟成本與診斷獲益，若窮盡檢測仍未發(fā)現(xiàn)抗原，可參考膜性腎病整體臨床研究數(shù)據(jù)啟動治療（如利妥昔單抗），但需排除腫瘤、感染等繼發(fā)因素。
程震主任：
膜性腎病一定存在某種抗原，可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的新抗原，也有可能因檢測閾值限制未能檢出。當無法監(jiān)測到自身抗體水平時，推薦監(jiān)測B細胞水平。可能需要將B細胞維持清零一段時間，例如1到2年，具體時長尚待探索。
3.如何鑒別腫瘤與ANCA陽性的關(guān)聯(lián)？使用免疫檢查點抑制劑后，如何制定個體化治療方案（如停藥、激素使用）？
張曉良教授：
免疫檢查點抑制劑遇到ANCA陽性的情況可能較少，但確實可能引發(fā)急性腎損傷或自身免疫反應，總體建議先停藥并使用激素，緩解后可在密切監(jiān)測下繼續(xù)腫瘤靶向治療，需結(jié)合指南及多學科評估。
劉猛主任：
劉猛主任感謝嘉賓分享，結(jié)合臨床病例探討抗凝治療在膜性腎病中的作用。一年輕膜性腎病患者，曾接受多種免疫抑制方案治療效果不佳，因患者依從性差致抗凝治療未規(guī)范實施，病程中并發(fā)嚴重肺栓塞，先后轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院重癥醫(yī)學科及北京專科機構(gòu)，經(jīng)積極抗凝等治療后獲救。劉猛主任強調(diào)，膜性腎病中單純蛋白尿及腎衰通常非直接死因，而血栓栓塞可危及生命，故抗凝治療地位至關(guān)重要。劉猛主任提問：
1.對于利妥昔單抗，除指南推薦的標準方案外，也有一些非推薦方案，臨床應如何看待？
謝瓊虹教授：
利妥昔單抗方案源于腫瘤治療，意大利早期研究顯示，2005 年前采用腫瘤經(jīng)典的 4 劑方案（375mg/m2 每周 1 次共 4 次），后發(fā)現(xiàn) 1 劑 1000mg 方案與 4 劑方案效率相近，但費用減少 80%，故 2005 年后多用 1 劑方案，復發(fā)或淋巴細胞未完全耗盡時可補用。后續(xù)研究設計的兩劑 1000mg 方案（間隔 2 周）因高質(zhì)量研究支持被指南推薦。研究表明劑量越大效率越高、復發(fā)率越低，對于難治性病例可追加劑量。官方場合應優(yōu)先推薦經(jīng)研究驗證的方案，非推薦方案需嚴格評估后依據(jù)患者情況，進行個體化治療，如抗體水平低者可用 100-200 毫克，用藥需密切監(jiān)測。
程震主任：
用藥的核心目的是清除致病抗體，若致病抗體水平未達標（如 > 2），需根據(jù)患者個體情況補充劑量，并保持致病抗體水平達標狀態(tài)。至于是否需要達到抑制 B 細胞的劑量仍存爭議，但多數(shù)觀點主張抑制。
2.一例抗 PLA2R 抗體陰性的老年女性糖尿病腎病合并膜性腎病患者，首次用利妥昔單抗有效、半年后復發(fā)，再次治療效果不佳，后續(xù)該繼續(xù)觀察還是調(diào)整方案？
謝瓊虹教授：
該患者二次治療效果不佳，需考慮多方面因素：一方面需注意該病人的免疫狀態(tài)可能更活躍，需要調(diào)整用藥劑量；另一方面，當利妥昔單抗第二次使用時，約30%患者二次用藥可能產(chǎn)生抗利妥昔單抗的抗體，抵消藥效，也可能影響療效。這種背景下可能需要換成激素環(huán)磷酰胺方案或者奧妥珠單抗的方案。
程震主任：
非常同意謝教授的看法，對于二次用藥時產(chǎn)生抗利妥昔單抗抗體的可能性，需要監(jiān)測致病抗體水平及利妥昔單抗的血藥濃度，目前國內(nèi)已可以常規(guī)開展此監(jiān)測項目。此外，該病例不排除合并局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的可能，因此仍需通過腎活檢明確病理診斷。
張少青老師：
張少青老師表示非常榮幸能聽到幾位教授的講課，并向謝教授請教關(guān)于膜性腎病抗凝治療的問題。在膜性腎病預防性抗凝上，前瞻性的隨機對照研究難以進行，目前沒有很高質(zhì)量的相關(guān)證據(jù)，證據(jù)比較多的是華法林，但在實際臨床中，抗凝治療的使用較亂，有低分子肝素、阿司匹林、新型抗凝藥等，那么對于抗凝治療是否有比較好的證據(jù)支持？
謝瓊虹教授：
膜性腎病抗凝治療目前確實沒有非常好的證據(jù)，比較推薦的是2013 年《Kidney International》研究提出的血清白蛋白分層標準（白蛋白＜25 g/L 為血栓高危）以及 2017 年韓國學者團隊關(guān)于阿司匹林的研究，但臨床應用有限。謝教授建議遵循KDIGO指南中的流程圖。按照謝教授的臨床經(jīng)驗，在疾病早期使用華法林，但需要進行相關(guān)指標檢測。在謝教授經(jīng)驗不斷積累的情況下，換用利伐沙班，按照預防的劑量10-15mg給藥，基本上在用藥過程中沒有發(fā)生血栓事件，這適用于血清白蛋白低于25g的患者，如果血清白蛋白25g以上可以使用阿司匹林，有高風險出血的患者需除外。臨床證實，絕大多數(shù)的膜性腎病，一般情況良好都是有機會使用抗凝治療的。
諶達程老師：
諶達程老師表示通過此次的會議受益匪淺。他指出作為醫(yī)學檢驗人員，最希望臨床醫(yī)生通過患者的癥狀體征考慮是某種疾病時，檢驗科能夠協(xié)助做出支持相應診斷的結(jié)果。但在實際工作中會碰到不同的情況，比如張曉良教授指出MPO抗體陽性，不一定就是ANCA相關(guān)性血管炎；王榮主任說本該檢測出ANCA的結(jié)果，檢測出了假陰性，這都是讓檢驗人員非常頭疼和棘手的事情。關(guān)于抗PLA2R抗體不同的檢測方法，從最初沒有相關(guān)的試劑盒，到使用Western blot進行探索檢測，到歐蒙的間接免疫熒光法，到ELISA，到化學發(fā)光，這個檢測指標經(jīng)受了大量臨床病例的驗證，準確率可達到99%。但在檢驗工作中，也發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體陽性可能是干擾，比如自身免疫相關(guān)的類風濕因子相關(guān)的干擾。比較多的是異嗜性抗體的干擾，包括MPO PR3、GBM、熒光等。對于一個患者的檢測結(jié)果，廠家一GBM大于檢測線，廠家二MPO PR3陽性，廠家三ANCA譜六項靶抗體全陽性，這樣的報告最終考慮是干擾。這是因為自身免疫、腫瘤標志物等的檢測，其檢測原理決定了不同的方法學和平臺檢測結(jié)果不可能完全一致，因為其檢測原理主要是基于抗原抗體的結(jié)合。與其說檢測的是某種物質(zhì)不如說檢測的是某種優(yōu)勢的表位，但是表位的來源取決于機制，比如ANA熒光使用293轉(zhuǎn)染細胞，是一個表達相對于比較天然的一個抗原；而ELISA是把天然的抗原再提純。提純的過程中，需要層析再提純，它可能會對抗原有封閉修飾。對于抗原的來源，包括二抗，有兔抗、鼠抗、羊抗等，會產(chǎn)生檢驗和臨床結(jié)果的不一致。比如臨床一個慢性CKD的患者，肌酐升高，無血尿，無嚴重性蛋白尿，但MPO抗體陽性。但臨床表示患者不支持ANCA相關(guān)血管炎的診斷，復查結(jié)果陰性。后續(xù)對這個標本使用了不同的平臺、不同的方法學、不同的廠家進行驗證都為陰性。這就是檢測平臺的局限性，檢測設備隨機的一個誤差，但這種誤差可能是檢驗人員無法控制的。如出現(xiàn)臨床癥狀與檢驗結(jié)果嚴重不符，首選要質(zhì)疑檢驗結(jié)果的準確性。
謝瓊虹教授：
謝教授對諶達程的發(fā)言感觸很深，并從三個維度進一步說明。一是任何檢驗都有可能出現(xiàn)誤差，二是即使檢驗準確，需要考慮自身抗體陽性的結(jié)果對于患者是否有致病性，三是所有的檢測指標在不同的人群敏感性和特異性不一樣。如甲胎蛋白，患者肝臟如果有占位病變，患者肝癌的可能性為90%以上，但患者肝臟如果無任何病變，陽性的意義有限。因此，對于檢測結(jié)果的質(zhì)疑來自于檢測指標和臨床是不是吻合，而不是通過檢測結(jié)果再去臨床上尋找證據(jù)。檢驗是診斷的幫手，但不能依賴檢驗。
最后，曾彩虹教授對本次論壇進行了總結(jié)。
首先感謝謝院生教授精心組織醫(yī)學月月談，其次感謝四位講者為本次論壇做的精心準備。本次論壇四位講者對膜性腎病、抗GBM病、ANCA相關(guān)血管炎及自身抗體在足細胞病中的應用進行了發(fā)病機制、診斷、治療的介紹，五位討論嘉賓對講者的內(nèi)容提出了自己的觀點，同時也對臨床上存在的問題和講者之間進行了討論和交流。目前醫(yī)學月月談系列活動共進行了30多期，期盼后面的內(nèi)容更加精彩。
總結(jié)過后，曾教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們下次再相聚！
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