2024年4月16日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第24期）——遺傳性腎小管病的診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院陳麗萌教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院郝勝教授作為講課嘉賓，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院鄭法雷教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院路萬(wàn)虹教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院趙素梅教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院林芙君教授以及山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院孫晶教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心以及一味書院對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加第24期“腎病月月壇”的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)表示熱烈的歡迎和衷心的感謝，同時(shí)感謝名醫(yī)在線的轉(zhuǎn)播。
謝教授簡(jiǎn)單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月開(kāi)始舉辦的線上學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，迄今為止正好兩年時(shí)間，24個(gè)月共舉辦了24期，每月一期，每一期都是在每月第3周的周二晚上19:30-21:30開(kāi)展，形式是講座與討論相結(jié)合。“腎病月月壇”最開(kāi)始議題聚焦在膜性腎病，后來(lái)逐漸延展至多器官損害、新冠相關(guān)的多系統(tǒng)損害及風(fēng)濕性疾病的腎臟損害等，今年以遺傳性腎病為主，今天的主題是遺傳性腎小管病的診斷與治療，邀請(qǐng)了在該領(lǐng)域臨床及研究方面有很深造詣的專家進(jìn)行交流。
陳麗萌教授演講
講題：遺傳性腎小管間質(zhì)病臨床診治思路
關(guān)注遺傳性腎小管間質(zhì)病，有助于理解病生機(jī)制，提升臨床診療能力
陳麗萌教授為論壇帶來(lái)了“遺傳性腎小管間質(zhì)病：臨床診治思路”的精彩報(bào)告。陳教授從遺傳性腎病概況、遺傳性腎小管間質(zhì)病診療思路、遺傳方法的診斷研究?jī)r(jià)值這三個(gè)方面進(jìn)行了講解。通過(guò)分析幾個(gè)典型病例診療經(jīng)過(guò)，陳教授首先闡述了病因不清的透析患者可能存在被低估的單基因遺傳病，不僅因?yàn)榇蠹也皇煜ぃ埠图膊∨R床表型不典型、新發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病種類較多有關(guān)。因此，建議對(duì)于青年患者移植前、有家族史、或者療效與預(yù)期不符合時(shí)，需要考慮到遺傳因素并完善相關(guān)檢查。隨后，陳教授簡(jiǎn)述了種類繁多的先天性腎臟囊性病變患者，簡(jiǎn)要的鑒別診斷思路，Von Hippel-Lindau綜合征診療現(xiàn)狀，可能的靶向治療進(jìn)展，其對(duì)腎性貧血新藥研發(fā)和副作用的提示作用；最后詳細(xì)介紹了Gitelman綜合征的臨床特點(diǎn)、診療路徑和管理模式，協(xié)和罕見(jiàn)腎臟病團(tuán)隊(duì)相關(guān)工作，并需要重視常染色體顯性小管間質(zhì)病（ADTKD）的篩查。基于臨床表型，針對(duì)不同的遺傳性腎臟病的測(cè)序目標(biāo)，開(kāi)展染色體、大片段、拷貝數(shù)、外顯子、內(nèi)含子調(diào)控區(qū)、全基因組等相應(yīng)的遺傳學(xué)檢查。新近國(guó)外大樣本的研究提示CKD患者全外顯子測(cè)序CKD陽(yáng)性率為9.3%，多囊腎、Alport綜合征和ADTKD相關(guān)突變相對(duì)常見(jiàn)，臨床需要重點(diǎn)關(guān)注相對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)較大的疾病，包括囊性變/先天性疾病、病因不明及存在家族史的患者。最后，陳教授強(qiáng)調(diào)了遺傳性腎臟病研究和診療任重道遠(yuǎn)，新的醫(yī)學(xué)模式需要腎臟科醫(yī)師更多地關(guān)注，有助于更深刻理解疾病機(jī)制，提升臨床診療能力。
郝勝教授演講嘉賓
講題：遺傳性腎小管病的精準(zhǔn)診斷與病例分享
腎小管疾病不少見(jiàn)，臨床迫切需要規(guī)范診治
郝勝教授分享了“兒童腎小管疾病的精準(zhǔn)診斷及病例分享”的主題報(bào)告。郝教授主要通過(guò)兒童腎小管疾病診治現(xiàn)狀、兒童腎小管疾病的精準(zhǔn)診斷及病例進(jìn)行了闡述。首先，郝教授介紹了腎小管疾病的概念，國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，腎小管間質(zhì)疾病約占3.5%，國(guó)內(nèi)不詳，臨床表現(xiàn)多樣，起病隱匿，早期無(wú)特異性表現(xiàn)和檢查，故易漏診、誤診，兒童常以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、發(fā)力、佝僂病、腹瀉、多飲多尿而就診。繼發(fā)性腎小管疾病主要是由于腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、各種腎小球疾病、藥物等所致；原發(fā)性腎小管疾病與基因突變或遺傳相關(guān)，發(fā)病較早，常出生后早期即發(fā)病，也可延續(xù)至成年發(fā)病，該院研究顯示原發(fā)性腎小管疾病占腎臟病患兒1.55%，中位年齡3歲。隨后，郝教授通過(guò)一名患兒病例講述了體格檢查（有佝僂病表現(xiàn)）、實(shí)驗(yàn)室血檢，包括血常規(guī)、血生化、血沉、25羥維生素D（正常），高血壓三項(xiàng)，及其他自身抗體、補(bǔ)體、甲狀腺功能等項(xiàng)目檢查（均為陰性）；以及影像學(xué)檢查。診治流程為：第一步，需明確是否腎小管酸中毒；第二步，是否存在近端腎小管多種中小分子物質(zhì)重吸收障礙；第三步，完善基因檢測(cè)等其他檢測(cè)；第四步，治療和隨訪。隨后，郝教授重點(diǎn)講述了腎小管疾病臨床特征及定位表現(xiàn)，腎小管因損傷部位、程度、時(shí)間和性質(zhì)的不同而表現(xiàn)各異，低鉀失鹽性腎小管病在近端小管、髓袢、遠(yuǎn)曲小管和集合管的部位不同而涉及不同的疾病，臨床腎小管疾病以低鉀起病多見(jiàn)，故應(yīng)注重低鉀血癥的診斷，為了更好理解，郝教授又詳細(xì)分析了一例以間斷性四肢痙攣就診的患兒的診治過(guò)程，強(qiáng)調(diào)了低鉀代堿需考慮鑒別診斷是Batter綜合征或Giteman綜合征。最后，郝教授總結(jié)了兒童腎小管疾病診斷要點(diǎn)和臨床常見(jiàn)腎小管功能實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及其意義，并針對(duì)目前腎小管疾病臨床現(xiàn)狀，做出了多方面的思考。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
鄭法雷教授 ：
鄭法雷教授首先對(duì)“腎病月月壇”這個(gè)學(xué)術(shù)講座表示非常感謝，隨后對(duì)兩位講者分享的內(nèi)容進(jìn)行了高度評(píng)價(jià)，表示陳教授在協(xié)和醫(yī)院遺傳性腎小管疾病的歷史上做出了新的突破，陳教授團(tuán)隊(duì)不僅研究發(fā)展最快，在工作深度和廣度都有很大突破。
鄭教授認(rèn)為范可尼綜合征大多數(shù)還是比較常見(jiàn)的，不一定是遺傳，因?yàn)槊庖咝约膊。幬镄圆涣挤磻?yīng)造成腎小管損害，一些感染性都可能造成腎小管間質(zhì)損害，都可能出現(xiàn)范可尼綜合征，真正是遺傳導(dǎo)致的可能只有少數(shù)。而且范可尼綜合征腎小管酸中毒，也不能算罕見(jiàn)病，Bartter綜合征和Gitleman綜合征，可以算做罕見(jiàn)病。也有部分患者臨床表現(xiàn)與Bartter綜合征或Gitleman綜合征比較相似，但是基因檢測(cè)不出來(lái)，也可能不是遺傳病因，可能是后天的特殊因素對(duì)腎臟造成損害，也有人說(shuō)他叫Bartter樣綜合征或Gitleman樣綜合征，但都不是遺傳病，這種情況相對(duì)就比較少見(jiàn)，報(bào)出來(lái)的案例并不多。而范可尼綜合征，大部分報(bào)道都是和2型腎小管酸中毒有密切關(guān)系。
隨后鄭教授也同樣覺(jué)得腎小管疾病診斷還是有一定的難度，因?yàn)榕R床表現(xiàn)不典型，不突出，比如乏力、食欲下降等不典型的癥狀，比較難判斷，因此需要臨床特別仔細(xì)，詢問(wèn)家族史、同時(shí)進(jìn)行相關(guān)的血、尿以及影像學(xué)的檢測(cè)，在進(jìn)行了一系列的檢查后，知道是腎小管間質(zhì)病變，再進(jìn)行基因檢測(cè)明確是否由遺傳導(dǎo)致，這也是必不可少的。關(guān)于病因查找，部分患者即使是通過(guò)基因檢測(cè)也未能查找到具體的病因，這在國(guó)外也有些報(bào)道。鄭教授之前發(fā)表的一篇關(guān)于范可尼綜合征的文章，其中42例范可尼綜合征由于檢測(cè)方式的限制，未進(jìn)行基因檢測(cè)，所以一半左右的患者沒(méi)有找到具體病因，當(dāng)然遺傳相關(guān)的范可尼綜合征確實(shí)比較少，但是Bartter綜合征和Gitleman綜合征遺傳因素就比較普遍。
最后鄭教授再次表示自己在今天的腎病月月談上有非常大的收獲，對(duì)兩個(gè)教授分享的內(nèi)容表示認(rèn)可。
路萬(wàn)虹教授 ：
路萬(wàn)虹教授表示能夠與大家再次在腎病月月壇相聚非常榮幸，隨后針對(duì)遺傳性腎小管病發(fā)表了自己的一些看法：腎臟罕見(jiàn)病中腎小管間質(zhì)性疾病的診斷是個(gè)難點(diǎn)，在診斷過(guò)程中具有罕見(jiàn)病的思路非常重要，抽絲剝繭，并且同時(shí)借助多個(gè)平臺(tái)包括基因檢測(cè)等去進(jìn)行診斷。
因此路教授建議，如果臨床遇到低鉀、酸堿異常以及有血壓的變化時(shí)，懷疑為遺傳性腎小管疾病的患者，需要在進(jìn)行尿電解質(zhì)篩查、RAS系統(tǒng)檢測(cè)、相關(guān)血清生化檢測(cè)，以及詳細(xì)的家族史詢問(wèn)和基因檢測(cè)，結(jié)合這些結(jié)果最終才能診斷罕見(jiàn)病。如bartter綜合征，之前有個(gè)患兒的腎穿刺有明顯的致密斑，血清學(xué)需要進(jìn)一步的篩查這些疾病，但是需要有罕見(jiàn)病思路但同時(shí)也需要一個(gè)寬泛思路，路教授科室之前就遇到一個(gè)低鉀的老年患者，因?yàn)槭侵攸c(diǎn)篩查年紀(jì)所以接診的醫(yī)生就想到罕見(jiàn)病，但也不能只考慮到腎臟病，患者首先發(fā)現(xiàn)低鉀、堿中毒，后來(lái)肺CT發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)，繼續(xù)研究后發(fā)現(xiàn)不是原發(fā)性醛固酮增多癥，經(jīng)過(guò)深入分析考慮患者是ACTH綜合征。所以路教授建議遇到低鉀患者可以參考郝教授分享的思路圖。
隨后路教授分享了從多發(fā)性腎結(jié)石這個(gè)層面我們還需要進(jìn)行的探索。患者出現(xiàn)多發(fā)腎結(jié)石時(shí)，需要謹(jǐn)慎考慮有沒(méi)有遺傳病的可能，因?yàn)槲靼步淮笠桓皆旱哪I移植做得非常好，去年僅單中心入組7000余例，但是在這些移植的家系中的兩個(gè)家系，有20歲左右的年輕人，被診斷為髓質(zhì)海綿腎，結(jié)果做完腎移植后，快速出現(xiàn)了腎功能進(jìn)行性惡化，穿刺之后發(fā)現(xiàn)了病理上非常典型的草酸鹽結(jié)晶，通過(guò)詢問(wèn)患者家族史，發(fā)現(xiàn)家里有過(guò)近親結(jié)婚，這就是一個(gè)比較重要的線索，之后通過(guò)給患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)確實(shí)是原發(fā)性高草酸尿癥所導(dǎo)致的，由于肝臟和草酸代謝相關(guān)的基因缺陷，最終導(dǎo)致草酸鹽極度增高，在腎臟上的臨床癥狀就是多發(fā)腎結(jié)石腎衰。
西安交大一附院已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大概有五個(gè)家系，因?yàn)檫@種疾病病根是在肝臟，要想控制好疾病，可能需要經(jīng)歷肝臟和腎臟的聯(lián)合移植，或者解決肝臟的問(wèn)題，才能改善。但是對(duì)于罕見(jiàn)病的檢測(cè)，有時(shí)候就有些力不從心，比如血草酸的檢測(cè)。
因此，針對(duì)腎結(jié)石，尤其是基層的腎臟科醫(yī)生或者全科醫(yī)生，如果遇到雙側(cè)廣泛的腎結(jié)石時(shí)，像髓質(zhì)海綿腎、胱氨酸尿癥以及反復(fù)尿路感染的鳥糞石，以及剛才提到的遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，也需要考慮到這些可能都是結(jié)石原因。因?yàn)槟I結(jié)石相對(duì)比較常見(jiàn)，但在結(jié)石診斷的過(guò)程中，需要逐步的抽絲剝繭，要有檢測(cè)高血壓、RAS系統(tǒng)、篩查尿電解質(zhì)的意識(shí)，然后根據(jù)診斷思路，結(jié)合家族史以及基因檢測(cè)結(jié)果，才能做完整診斷，盡量縮短診斷周期。
謝教授對(duì)路教授的觀點(diǎn)表示肯定，一方面，確實(shí)臨床診斷思路非常重要，尤其是患者有結(jié)石，特別是雙腎多發(fā)的腎結(jié)石，我們要想到有可能是遺存相關(guān)的疾病；另一方面，家族遺傳史需要非常仔細(xì)的去詢問(wèn)，如果家族有近親結(jié)婚史，發(fā)病的概率就可能會(huì)增加。
趙素梅教授 ：
趙素梅教授表示自己是腎病月月壇的忠實(shí)粉絲，同時(shí)跟大家分享了自己最早接觸遺傳性腎小管疾病時(shí)的兩位老師，分別是鄭發(fā)雷教授和陳麗萌教授，并對(duì)能在腎病月月壇再次相逢表達(dá)了再次感謝。
接下來(lái)趙教授跟著路教授的話題，首先談起腎結(jié)石，趙教授認(rèn)為如果患者是久居內(nèi)蒙的吃肉較多或者較胖的男性，這些常常是后天的原因引起的，而像有些女性患者、多發(fā)或反復(fù)結(jié)石，更需要重視腎小管功能方面的檢查，注意排除遺傳性疾病，比如胱氨酸尿癥和草酸鈣尿等等，內(nèi)科醫(yī)生不要看到尿路結(jié)石就推到泌尿外科。
隨后趙教授提出腎內(nèi)科的醫(yī)生應(yīng)該提高對(duì)血尿酸的認(rèn)識(shí)，因?yàn)橄竦外洝⒏哜洝⒀◆@些指標(biāo)大家都非常敏感，但是對(duì)血尿酸就可能會(huì)忽略，因?yàn)槠綍r(shí)見(jiàn)到的高尿酸血癥很多，但是對(duì)有一些特殊的患者，比如說(shuō)年輕的女性患者，體格偏瘦，并且有正常的飲食習(xí)慣，但有高尿酸血癥時(shí)，我們應(yīng)該警惕是否為遺傳性腎小管間質(zhì)相關(guān)的疾病，應(yīng)該進(jìn)一步排查；而低尿酸血癥因?yàn)榻诵」芪展δ苷系K導(dǎo)致尿尿酸排泄增多，所以對(duì)于低尿酸血癥患者應(yīng)注意進(jìn)一步做小管功能的相關(guān)檢查，除外近段腎小管疾病。因此我們需要提高對(duì)尿酸的認(rèn)識(shí)。
第三點(diǎn)，趙教授表示對(duì)于部分基層醫(yī)院，很多腎小管相關(guān)的檢查開(kāi)展不夠完善，因此就需要重視目前已開(kāi)展的檢查。首先是尿液的檢查，最簡(jiǎn)單，但能發(fā)現(xiàn)很多問(wèn)題，包括尿比重、尿糖、尿的滲透壓、尿β2微球蛋白，還有24h尿電解質(zhì)、尿酸等，這些檢查能夠幫助診斷或者排除腎小管疾病。除此之外血?dú)夥治鲆卜浅Ｖ匾袝r(shí)可能會(huì)被忽略。
第四點(diǎn)，趙教授表示部分腎內(nèi)科醫(yī)生對(duì)于腎小管的認(rèn)識(shí)是弱于腎小球疾病的，因此在檢查結(jié)果不是非常清楚的情況下，一定要注意，在問(wèn)診時(shí)應(yīng)該注意多系統(tǒng)的問(wèn)診和家族史的詢問(wèn)，這樣進(jìn)行綜合分析，才能夠更好的避免漏診或誤診。
隨后趙教授提出了兩個(gè)問(wèn)題：
Q1：診斷腎小球疾病腎活檢非常重要，但是對(duì)于遺傳性疾病，基因檢測(cè)也相對(duì)比較普遍，如果懷疑腎小管疾病，腎活檢的必要性大嗎？
Q2：關(guān)于基因的送檢順序，是否有固定的送檢程序？
陳麗萌教授 ：謝謝趙教授的問(wèn)題，這是大家都在思考的問(wèn)題。我個(gè)人認(rèn)為對(duì)于原因不明的腎小管間質(zhì)病，如果腎功能損害（包括特殊的小管功能障礙），需要做腎活檢。不僅可以幫助發(fā)現(xiàn)繼發(fā)腎小管間質(zhì)病，完成體細(xì)胞水平測(cè)序診斷嵌合突變，確定腎臟病理嚴(yán)重程度判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療；還可以為精準(zhǔn)腎臟病學(xué)分子病理提供診療依據(jù)。目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)大單位已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)腎臟活檢微量組織的顯微切割，區(qū)分腎小球和腎小管、基于單個(gè)核細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)從DNA到RNA表達(dá)、蛋白組學(xué)和染色質(zhì)水平的關(guān)聯(lián)分析，為特殊疾病的精準(zhǔn)診療提供了可能。有助于完成基于分子機(jī)制的疾病分型、開(kāi)展基于關(guān)鍵分子的結(jié)構(gòu)解析、研發(fā)新藥或老藥新用，真正實(shí)現(xiàn)腎臟病的精準(zhǔn)靶向治療。因此，即使是基因時(shí)代，腎活檢病理依然是理解包括遺傳性腎臟病在內(nèi)的多種腎臟病的重要窗口，要掌握好適應(yīng)癥，保障患者安全的情況下規(guī)范開(kāi)展。對(duì)于部分明確診斷的遺傳性小管間質(zhì)病，同樣也可以借助功能影像和血尿標(biāo)志物完成臨床分型，指導(dǎo)治療。
關(guān)于遺傳檢測(cè)，首先需要根據(jù)臨床表現(xiàn)和醫(yī)師對(duì)疾病的初步診斷來(lái)選擇不同的檢測(cè)方法，典型表型、已知疾病、未知疾病還是未診斷疾病，是否有家系有不同的策略；既要考慮測(cè)序病種覆蓋的寬度，也需要考慮測(cè)序的深度；同時(shí)要符合國(guó)家衛(wèi)健委遺傳檢測(cè)相關(guān)管理辦法和規(guī)定，避免不必要的資源浪費(fèi)。遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)步，帶來(lái)更多的檢測(cè)方法和更低的成本，有助于提高臨床診療準(zhǔn)確性，即使現(xiàn)階段不能診斷的未診斷疾病，不僅可以通過(guò)家系連鎖分析發(fā)現(xiàn)新的疾病，而且可以隨著全世界對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，未來(lái)重新分析，更新診斷，我們2021年根據(jù)歐洲新疾病的報(bào)告，通過(guò)重新分析2019年的臨床資料和測(cè)序結(jié)果，確診了國(guó)內(nèi)首例遺傳性腎小管心肌病。
謝院生教授 ：很多遺傳性的疾病過(guò)去基因檢測(cè)不那么容易，就沒(méi)法診斷，但是現(xiàn)在價(jià)格降下來(lái)后，如果只抽血就能診斷疾病，就不一定必須做有創(chuàng)傷的腎穿刺，特別是有些腎小管病，腎穿刺可能也不一定能夠搞清楚，只能判斷有腎小管間質(zhì)損害，導(dǎo)致?lián)p害的原因是否為遺傳引起的可能還分不清楚，但是如果是藥物相關(guān)的間質(zhì)性腎炎，腎穿刺有可能比較容易診斷。另外一方面，比如患者有腎囊腫，并不確定是腎臟單純性的多發(fā)囊腫還是遺傳性多囊腎病，這時(shí)就可以針對(duì)囊腫性疾病，有目的地檢測(cè)纖毛病的panel，檢測(cè)的結(jié)果比較準(zhǔn)而且花錢小一些，而此時(shí)做全外顯子或者全基因組檢測(cè)就沒(méi)有必要。如果分不清是腎小球病還是腎小管病，或者不明原因的腎功能不全，或同時(shí)有腎小球和腎小管的損害，這個(gè)時(shí)候可能就要進(jìn)行針對(duì)腎臟病的所有已知的基因檢測(cè)或全外顯子或全基因組檢測(cè)。
林芙君教授 ：
首先，林芙君教授表示遺傳性腎臟病這個(gè)亞專業(yè)關(guān)注度相對(duì)較低，非常感謝謝教授提供平臺(tái)讓該領(lǐng)域的研究專家聚集在線上進(jìn)行深入討論。她非常贊同陳麗萌教授的觀點(diǎn)，認(rèn)為在選擇基因診斷技術(shù)時(shí)，結(jié)合全外顯子組測(cè)序（WES）平臺(tái)和特定基因panel的分析思路，是一種非常經(jīng)典且有效的策略。她結(jié)合自己團(tuán)隊(duì)的工作實(shí)例，詳細(xì)闡述了一例遲發(fā)型法布雷病患者的診斷過(guò)程。盡管患者的全外顯子組測(cè)序結(jié)果為陰性，但根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)和病理特征，團(tuán)隊(duì)決定采用一代Sanger測(cè)序方法進(jìn)行全部外顯子及內(nèi)含子區(qū)域測(cè)序。最終，在4號(hào)內(nèi)含子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了新的變異，經(jīng)過(guò)后續(xù)的RNA分析和體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，最終證實(shí)了該變異的致病性，并使得患者得以確診。這一案例充分展示了在WES陰性情況下，經(jīng)過(guò)細(xì)致的臨床抽絲剝繭，結(jié)合針對(duì)性的測(cè)序方法的重要性。
此外，林教授還分享了其團(tuán)隊(duì)近期開(kāi)展的常染色體顯性腎小管間質(zhì)腎病（ADTKD）的篩查研究，在600多例遺傳性腎臟病患者中，他們發(fā)現(xiàn)ADTKD發(fā)病率為7.6%。由于該疾病起病隱匿，多在成人期發(fā)生腎功能減退等臨床表現(xiàn)，易漏診誤診，此外該疾病的主要致病基因之一--MUC1的2號(hào)外顯子區(qū)域內(nèi)的重復(fù)串聯(lián)序列是目前臨床常用的WES技術(shù)的盲區(qū)。其團(tuán)隊(duì)近期開(kāi)展的三代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用為提高ADTKD的基因診斷效能提供了新的途徑。此外，他們還將ADTKD、ADPKD的致病基因打包納入三代測(cè)序的范圍內(nèi)，以期能夠一站式地完成遺傳性囊腫性腎病的基因診斷。
關(guān)于林教授提出的問(wèn)題，陳麗萌教授也做了解答。陳教授認(rèn)為在遺傳性腎臟病的深入研討中，我們認(rèn)識(shí)到每個(gè)疾病及其相關(guān)蛋白的獨(dú)特性，但共同焦點(diǎn)在于這些疾病對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)構(gòu)研究者指出，突變帶來(lái)的結(jié)構(gòu)改變有助于我們精準(zhǔn)定位關(guān)鍵位點(diǎn)，為新藥研發(fā)提供關(guān)鍵啟示。關(guān)于保鉀利尿劑的作用機(jī)制，第一代藥物雖有一定療效，但副作用限制了其應(yīng)用；第二代藥物理論上更有效，但尚未廣泛應(yīng)用。目前，我們更多使用第三代藥物，如非奈利酮，男性乳房發(fā)育等副作用明顯減少，但對(duì)于保鉀的效果目前缺乏與一代的頭對(duì)頭研究。在遺傳性疾病研究中，陳教授強(qiáng)調(diào)識(shí)別與疾病直接相關(guān)的罕見(jiàn)突變的重要性。高頻突變雖相對(duì)常見(jiàn)，但并非都與疾病直接相關(guān)，需審慎對(duì)待。
孫晶教授 ：
孫晶教授表示，遺傳性腎小管病的診斷和治療在臨床實(shí)踐中確實(shí)是一大難點(diǎn)。腎小管性疾病的臨床表現(xiàn)往往給我們提供了重要的警示，我們?cè)谔幚磉@類病例時(shí)，絕不能輕易放過(guò)任何細(xì)微的異常表現(xiàn)。
在臨床實(shí)踐中，有時(shí)會(huì)遇到疑似腎小管疾病的患者，如低鉀性腎小管病等。盡管我們將患者的樣本進(jìn)行了基因檢測(cè)，但往往得到的結(jié)果并不盡如人意，難以給出準(zhǔn)確的診斷。這可能是由于檢測(cè)的基因覆蓋面不夠廣，或者某些關(guān)鍵基因尚未被納入檢測(cè)范圍。受限于地區(qū)診療能力，部分患者繼續(xù)向上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診，這也是比較遺憾的。
綜上所述，遺傳性腎小管病的診斷和治療確實(shí)是一個(gè)復(fù)雜而棘手的問(wèn)題。我們需要不斷提高自身的專業(yè)水平，加強(qiáng)與高水平醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作與交流，以便為患者提供更準(zhǔn)確、更有效的診斷和治療服務(wù)。同時(shí)，我們也需要關(guān)注患者的心理需求，充分溝通，幫助他們理解并接受必要的檢查和治療。
【專家線上圓桌探討】
問(wèn)題1：在Gitelman綜合征的治療上，如果病人的RAS系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，除了使用COX抑制劑、螺內(nèi)酯等藥物治療，是否可以使用RAS系統(tǒng)抑制劑？
郝勝教授：關(guān)于那位RAS患者的治療，理論上可用RAS系統(tǒng)抑制劑，但從兒科的角度出發(fā)，Gitelman綜合征通常血壓偏低，且此類兒童患者，特別是嬰幼兒，其起病情況復(fù)雜。對(duì)于難以糾正的病例，且嬰幼兒的體重較輕，臨床主要是擔(dān)心不能十分精確掌握用藥劑量，在使用ACE/ARB類藥物前，會(huì)謹(jǐn)慎評(píng)估，考慮是否會(huì)有低血壓風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于一些使用螺內(nèi)酯藥物后病情仍未改善的患者，仍會(huì)考慮從小劑量開(kāi)始使用其他藥物治療。
問(wèn)題2：臨床上，單純的尿糖，是否要去做基因檢測(cè)和腎活檢？
陳麗萌教授：趙教授提了非常好的問(wèn)題，腎型糖尿的患者首先需要除外糖尿病，單純空腹和餐后血糖是不夠的，檢測(cè)24小時(shí)尿糖和腎糖閾值（出現(xiàn)尿糖最低的血糖值）幫助較大，我們?cè)趪?guó)內(nèi)首次建立了腎糖閾值的檢測(cè)方法；其次需要完成常見(jiàn)繼發(fā)因素的篩查，就如謝老師先前所提及的，有些因素是可以通過(guò)治療或干預(yù)來(lái)緩解的。例如懷疑間質(zhì)性腎炎的患者，通過(guò)活檢明確病因，有助于盡早進(jìn)行針對(duì)性治療。而家族性腎性糖尿的患者臨床表現(xiàn)通常較為輕微，我們會(huì)向患者和家屬解釋疾病臨床特點(diǎn)和良好預(yù)后，尊重患者的意愿，也不推薦腎活檢。
值得注意的是，目前臨床現(xiàn)在廣泛使用的鈉糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑，其實(shí)模擬了家族性腎性糖尿病的患者，需要警惕泌尿生殖系統(tǒng)的感染。正如趙老師所提到的，和腎性糖尿一樣，原發(fā)和繼發(fā)近端小管單獨(dú)的轉(zhuǎn)運(yùn)子異常并不少見(jiàn)，其中除了重吸收小分子蛋白的Megalin，鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)子、鈉糖轉(zhuǎn)運(yùn)子和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子異常相對(duì)常見(jiàn)。協(xié)和醫(yī)院目前可以檢測(cè)21種尿氨基酸，提高了氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子異常的檢出率，借助機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，在病因診斷方面有很好的提示作用。如果這些轉(zhuǎn)運(yùn)子均存在問(wèn)題，患者可以表現(xiàn)為不完全和完全性范可尼綜合征，也可能同時(shí)合并腎小管酸中毒和腎功能損害。因此，在診斷和治療過(guò)程中，就像鄭法雷教授教我們的，仔細(xì)采集病史，比較血和尿中電解質(zhì)和溶質(zhì)水平的差異，完善血?dú)獾热娴哪I小管功能檢查，有助于我們發(fā)現(xiàn)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)子異常，以確保患者得到準(zhǔn)確的診斷和恰當(dāng)?shù)闹委煛?/span>
問(wèn)題3：海綿腎和馬蹄腎是不是需要做基因檢測(cè)？
謝院生教授：我們?cè)釉\一位疑似海綿腎的患者，他患有腎結(jié)石。最初，根據(jù)其CT結(jié)果和臨床表現(xiàn)，初步判斷其腎臟形態(tài)類似于海綿腎。然而，一個(gè)月后該患者再次前來(lái)檢查，并告知我們這是其兄弟二人共同的病癥。他們均呈現(xiàn)出雙側(cè)腎臟多發(fā)結(jié)石的特點(diǎn)，且結(jié)石位置在腎臟皮髓交界區(qū)，極似海綿腎的形態(tài)。然而，海綿腎通常并無(wú)家族遺傳史。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的基因檢測(cè)，最后確定該患者兩兄弟均為Dent病，一種有腎結(jié)石的腎小管間質(zhì)病。盡管其臨床表現(xiàn)與海綿腎相似，但并非海綿腎。因此，在疑似海綿腎但無(wú)法確診的情況下，特別是當(dāng)存在家族史或臨床表現(xiàn)難以解釋時(shí)，進(jìn)行基因檢測(cè)是十分必要的。
此外，馬蹄腎本身并非單基因遺傳病，而是腎臟發(fā)育異常的一種表現(xiàn)。它可能伴隨其他腎臟發(fā)育異常，并呈現(xiàn)類似馬蹄腎的改變。因此，當(dāng)馬蹄腎合并其他異常時(shí)，進(jìn)行基因檢測(cè)同樣是必要的。然而，對(duì)于單純的馬蹄腎，基因檢測(cè)可能并不一定能夠檢測(cè)出問(wèn)題，因?yàn)樗⒎菃位蜻z傳病。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)
1．遺傳性腎小管間質(zhì)疾病在臨床中比較少見(jiàn)，加上其表現(xiàn)不典型、病情復(fù)雜且常被忽視，使得診斷尤為棘手。腎小管間質(zhì)損害在臨床中很常見(jiàn)，遺傳性腎小管間質(zhì)損害僅為其中的一小部分，多數(shù)病例由藥物、免疫性疾病、代謝性疾病及繼發(fā)疾病所致。
2. 在診斷腎小管間質(zhì)疾病時(shí)，應(yīng)首先關(guān)注腎小管的功能，特別是腎小管在水電解質(zhì)酸堿平衡中的作用。若患者出現(xiàn)發(fā)育障礙、遲緩，或電解質(zhì)異常，如低鉀、高鉀，低鎂、高鎂，低鈣、高鈣，低磷、高磷血癥等，或酸中毒、堿中毒，以及尿酸水平異常增高或減低或雙側(cè)腎臟多發(fā)結(jié)石，應(yīng)高度懷疑腎小管間質(zhì)損害。此時(shí)，需要詳細(xì)地詢問(wèn)病史、體格檢查以及系統(tǒng)的輔助檢測(cè)，排除繼發(fā)因素后，若仍無(wú)法明確病因，應(yīng)考慮遺傳因素，特別是伴有不明原因腎功能不全和有家族史的患者，及時(shí)做基因檢測(cè)，以明確診斷。然而，隱性遺傳可能導(dǎo)致家族史缺失，因此無(wú)遺傳家族史也不能完全排除遺傳性疾病。
3．在診斷方面，遺傳性腎小管間質(zhì)疾病的診斷需結(jié)合臨床與基因檢測(cè)。單純依靠臨床表現(xiàn)或基因檢測(cè)均不足以確診，必須二者結(jié)合。有時(shí)基因檢測(cè)雖發(fā)現(xiàn)變異，但若與臨床表現(xiàn)不符，則不能作為致病依據(jù)。
4. 腎小管間質(zhì)疾病雖主要表現(xiàn)為電解質(zhì)、酸堿平衡和水的代謝異常，但部分病例可影響腎小球，導(dǎo)致蛋白尿，病理表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害合并局灶節(jié)段腎小球硬化。
5. 治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體癥狀，如高氯低鉀性酸中毒，可以用枸櫞酸鉀口服液補(bǔ)鉀，而不能用氯化鉀。低鉀合并代謝性堿中毒，可以用氯化鉀補(bǔ)鉀。對(duì)于低醛固酮的Liddle 綜合征的低鉀血癥，用螺內(nèi)酯治療無(wú)效，而用阿米洛利則有效。
6. 對(duì)于很多遺傳性疾病，診斷明確后雖可能無(wú)特效藥，但可避免誤診誤治，減少不必要的檢查和藥物使用。因此，對(duì)于遺傳性和罕見(jiàn)病，明確診斷至關(guān)重要。
總結(jié)過(guò)后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽(tīng)眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無(wú)私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們相聚于2024年5月21日晚7:30 “腎病月月壇”第25期。
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風(fēng)濕月月壇（第10期） | 抗磷脂綜合征APS與免疫心臟損害 
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