2024年5月21日，由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會舉辦的《腎病月月壇（第25期）——溶血尿毒綜合征的診斷與治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會主任委員、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學航天中心醫院主任醫師特聘教授、解放軍總醫院及南開大學醫學院博士生導師謝院生教授擔任大會主席，北京大學國際醫院于峰教授、首都醫科大學附屬北京兒童醫院劉小榮教授作為講課嘉賓，中山大學第一附屬醫院陳崴教授、貴州省人民醫院查艷教授、航天中心醫院肖躍飛教授、河南省兒童醫院劉翠華教授以及新疆醫科大學第一附屬醫院李素華教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫結合學會腎臟病專業委員會、北京中西醫結合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第25期“腎病月月壇”的學術交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝，同時感謝名醫在線的轉播。
謝教授簡單介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在2022年5月疫情防控期間開始的線上學術交流活動，每個月第3周的周二晚上19:30-21:30開展，其形式是講座與討論相結合；每期一個主題，已完成的主題包含膜性腎病、風濕性疾病腎損害等，今年以遺傳性腎病為主。腎病月月壇每月定期召開，會后還有回放，越來越受到大家歡迎，目前每期平均線上觀看15000人次左右。
今天的主題是溶血尿毒綜合征的診斷與治療，邀請了在該領域有很深造詣的專家進行交流。
于峰教授演講
講題：遺傳相關的溶血尿毒綜合征的精準診斷與治療
補體檢測助力臨床TMA的診療
于峰教授為論壇帶來了“遺傳相關的溶血尿毒綜合征（HUS）的精準診斷與治療”的精彩分享。于教授通過一例H因子基因突變相關aHUS和一例FH Ab陽性的產后aHUS伴妊娠相關性血栓性微血管病（TMA）腎損傷的經典病例，指出腎移植術前評估很重要，H因子基因突變的患者腎移植后復發高危（達90%），術前應做好非親體供腎、抗C5單抗及疫苗的預防性使用；FH Ab具有致病性，當該抗體陰性時再進行腎移植時不易復發。隨后于教授強調TMA是一組疾病，很多因素都會引起微血管內皮損傷繼而導致TMA，與補體相關的因素包括抗磷脂綜合征、HUS、SLE、TTP、妊娠、移植及惡性高血壓、腫瘤化療等。TMA以微血管血栓形成為病理基礎，以溶血性貧血、血小板降低、多器官功能障礙為臨床特點，原發性TMA包括遺傳性TMA和獲得性TMA，前者中的補體基因缺陷HUS和后者中的抗H因子自身抗體相關HUS均屬于補體介導的TMA（C-TMA）。補體檢測對C-TMA很重要，有助于臨床的“精準”分型；有助于治療方案的選擇；有助于判斷預后；有助于指導腎移植的時機。最后，于教授強調補體抑制劑近些年在不斷發展，目前已有十幾個針對不同靶點的補體抑制劑，可以有效的治療因不同補體導致的腎臟病。
劉小榮教授演講
講題：溶血尿毒綜合征的診斷與治療
HUS精準診療有助于提高患者獲益
劉小榮教授指出HUS是一類以微血管性溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭三聯征為主要表現的臨床病理綜合征。按照病因分為典型的HUS (產志賀毒素大腸桿菌感染-STEC-HUS)、非典型溶血尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome ,aHUS) 和繼發性HUS，其中aHUS是指補體旁路調節蛋白異常導致的，分為遺傳性、獲得性和病因不明的aHUS。STEC-HUS治療后很少復發，若治療后再次復發需考慮aHUS的可能。aHUS診斷需要排除TTP、STEC-HUS及繼發性HUS或繼發性TMA。繼發性HUS或繼發性TMA包括自身免疫病相關性疾病（如災難性抗磷脂綜合征、狼瘡）、藥物、重癥感染、惡性高血壓、器官移植、妊娠及腎小球疾病等；兒童需注意繼發鈷銨素C缺陷相關HUS、肺炎鏈球菌感染相關HUS等。繼發性HUS患者中，少部分可檢測出補體基因變異。aHUS屬于罕見、危重疾病，2004年~2020年國外報道aHUS死亡率約25%，腎小球終末期腎病（ESRD）發生率高達80%。臨床進行補體及補體調控因子如C3、H因子及抗體、I因子等血樣的檢測需要在患兒接受血漿治療前留取樣本。補體基因檢測可以通過全外顯子檢測；抗H因子抗體陽性的患者行多重連接依賴性探針擴增MLPA檢測CFHR基因拷貝數異常。北京兒童醫院隊列研究顯示aHUS中CFH變異最高，約11%，其次是C3和MCP。法國報道兒童aHUS抗H因子抗體陽性率高于成人（10% vs 4%），北京兒童醫院報道抗體陽性率64.8%，合并CFHR1純合缺失42.9%，后者影響疾病的復發和嚴重程度。隨后劉教授介紹了北京兒童醫院aHUS的診療情況并講述了多個兒童病例。對繼發性HUS治療，要積極處理原發病，去除觸發因素，臨床無好轉，可盡早依庫珠單抗治療，并進行基因檢測。最后，劉教授指出，aHUS已有多個專家共識，目前依庫珠單抗是治療的一線用藥。早期治療更好保護腎臟功能，極大改善患者預后。
【專家觀點薈萃】
陳崴教授：
陳崴教授首先指出內科醫生在工作和學習中，最重要的是要懂得思辨。隨著醫學研究的發展，對疾病發病機制的認知不斷深入，臨床疾病診斷的難度其實是增加的，給臨床醫生也帶來了不少挑戰。
接著，陳教授分享了一例59歲的男性的診療經過。他因腎功能衰竭從香港轉診尋求第二次腎移植手術。患者的病情表現為急性腎臟損傷（AKI），隨后迅速進展為終末期腎臟病（ESRD），并接受了首次腎移植手術。然而，在首次移植后的第六年，患者開始出現蛋白尿、高血壓，腎功能逐漸下降。更值得注意的是，他在腎移植過程中反復感染，這進一步加劇了腎功能的惡化。來就診時，他的肌酐水平已達到500多，尿毒癥癥狀明顯。
經過詳細的病史回顧和檢查，陳教授團隊發現這位患者具有特殊的家族史，其母親同樣患有尿毒癥并接受了腎移植手術，但移植腎的功能保持了近20年。患者本人除了具有高血壓、血小板低和LDH升高等癥狀外，還表現出典型的腎移植后血栓性微血管病（TMA）。進一步遺傳相關檢查提示，患者存在i因子的雜合突變，且其母親存在同樣的i因子雜合突變。我們推測，這種遺傳背景可能是患者腎臟疾病的一個重要因素。所以，在準備第二次腎移植手術時，我們提前為患者使用了依庫珠單抗，以預防移植后的排斥反應，目前的移植腎功能保持良好。
這個病例讓我們深刻認識到，腎移植患者的治療并非簡單，需要綜合考慮遺傳背景、感染等多種因素。同時，新的藥物和治療方法為我們提供了更多應對疾病的手段。我們期待未來能夠繼續深入探索腎臟疾病的奧秘，為更多患者帶來福音。
查艷教授：
查艷教授主要分享了血栓性微血管病變（TMA）的治療新進展以及并發癥管理策略。
首先，查教授強調了TMA中血管內皮受損和改變的核心地位，以及H因子抗體陽性患者復發問題，備受關注。
查教授指出，隨著醫學研究的深入，C5單抗（依庫珠單抗）自2022年，進入中國市場，為TMA治療帶來了新的希望。2023年，該藥物經過國家談判后價格大幅下降，為患者提供了更多治療選擇。
查教授也同時指出，在使用C5單抗等生物制劑時，必須警惕其潛在的并發癥。她分享了一例乳腺癌患者化療期間繼發TMA的病例。該患者在接受C5單抗治療后出現了嚴重的不良反應，如血小板減少等，還出現昏迷并轉入ICU治療長達半年。這一案例提醒我們，在使用生物制劑治療TMA時，特別是在腫瘤患者和化療期間的患者中，必須充分評估患者的具體情況，制定個性化的治療方案，并密切關注可能出現的并發癥。
針對TMA治療中的并發癥管理，查教授建議加強多學科合作，制定個性化治療方案，并密切關注患者可能出現的并發癥。同時，她也強調了在治療過程中，除了關注治療效果外，還需充分評估藥物的安全性，并告知患者和家屬相關風險。隨著對TMA及其相關疾病的深入了解，她認為未來可能需要更前端的治療策略，如使用C3單抗等。然而，如何保護患者免受并發癥的影響，以及如何制定更為精準的治療方案，仍需進一步的研究和探索。
最后，查教授呼吁在后續的診療中，應更加關注藥物的療效和安全性，并根據患者的具體情況制定個性化的治療方案。同時，也需要更多的行政指南來指導臨床實踐，以確保患者能夠獲得最佳的治療效果。
肖躍飛教授：
肖躍飛教授表示關于溶血性尿毒綜合征（HUS）的成因復雜，既有先天性基礎，又有后天觸發因素，診斷需要細致入微、深入淺出，真正找出幕后病因病機，治療需標本兼治，綜合考慮。
肖教授首先回顧了兩個病例，第一個病例是一位異體腎移植患者，因嚴重呼吸道感染、貧血、血小板減少、消化道出血、腎功能損傷、少尿和休克等入院，經過血漿置換、抗感染、激素、和支持等治療，腎功能恢復，考慮到病人aHUS可能與抗排異藥環孢素相關，更換了抗移植藥物。第二個病例則是一名年輕男性，因惡性高血壓、貧血、少尿、血肌酐升高計劃來醫院血液透析。因病人年輕，家屬強烈要求保腎治療，在做了幾次血漿置換治療，并經充分術前準備，腎活檢病理提示TMA，經過與北大醫院的會診，最終診斷aHUS，分析與補體激活途徑相關，使用依庫珠單抗治療后取得顯著療效，病人脫離了血液透析。
通過這兩個病例，肖教授強調了aHUS是一類需要特別重視的危重疾病，其發病癥狀可能開始時溫和，但預后可能不佳。他強調，新藥物治療為HUS的治療提供了新的希望，但基本治療方法如血漿置換等仍具有重要意義。此外，肖教授還提出了一個關鍵問題，即H因子抗體檢測在診斷HUS時可能受到的影響因素，他希望通過進一步的研究來探討這一問題。
肖教授的分享不僅為與會者提供了寶貴的臨床經驗，也引發了對HUS治療及診斷方法深入思考的討論，為醫學界在治療HUS方面提供了新的視角和思路。
劉翠華教授：
劉翠華教授首先對于峰教授團隊在十多年就鼓勵患者去啟用c5單抗的魄力表示有很大的感觸，認為作為醫生非常需要思辨、創新、不保守，要給病人信心，要積極地去尋找新的治療手段和方法，不能就局限于眼前可及的一些治療方案和措施；對劉小榮教授引領臨床制定了aHUS的相關指南表示極大的肯定。劉翠華教授認為aHUS是一種罕見病，在河南省兒童醫院每年大約有5-6例，但是隨著對這類疾病的關注越來越高，以及對應靶向藥物的問世，臨床上也能越來越多的見到該類患者，尤其是繼發于狼瘡、繼發于遺傳性代謝病的甲基丙二酸血癥等。
隨后劉翠華教授從兒童與成人該疾病差異表達了多學科協作對疾病的早診斷早治療至關重要，因為兒童相關的部分患者分散在血液科、ICU 或者以急性的腎中衰竭送到 ICU 或者以急性血小板減少收到腎臟科，而且C5單抗的價格現在降至2000+，早診斷早啟動靶向藥物的治療，對孩子一生的健康都至關重要。接著劉教授分享了一個案例，7.5月的患兒，因急性發熱感染入院，檢測發現血小板降低，收入血液科后診斷為溶血尿毒綜合征，隨后完善基因檢測的同時用依庫珠單抗進行治療，治療第一季效果比較顯著，血小板明顯回升，但在間隔2周后第二次用藥的第二天，孩子出現了呼吸增快、憋喘、心率加快，隨后轉入ICU，上了呼吸機，同時給予對癥治療后病情緩解，血小板回事、血色素腎功能對應恢復，尿蛋白也轉陰，不久患者出院。出院時未能明確出現這些癥狀的原因。基因檢測結果顯示患兒有來自父親的H因子的雜和變異，但父親沒有出現任何表型。后期患者復診，按照時間節點進行了第三季的依庫珠單抗治療，按時間在五一節前后就需要進行第四季的依庫珠單抗治療，但是家長一方面覺得孩子恢復比較好，另外一方面擔心低月齡患兒腦膜炎感染等不良反應概率較高，至今未進行第四季的治療。因此想請教兩個問題，第一就是對于低月齡患兒的依庫珠單抗治療一般需要持續多久？第二就是，如果沒有持續進行依庫珠單抗，那么除了監測C5B-9之外，我們還可以通過哪些指標來評估孩子的復發等問題？
關于患兒有來自父親的H因子雜和突變，但是患兒有表型，但是父親沒有這個問題，劉小榮教授和于峰教授都認為：同樣一種因子，同樣是類似基因突變，一定是千人千樣，它確實在不同的環境下誘發因素不一樣，而且耐受性也不一樣，就是不同個體，不同的器官對于某一個系統的耐受性是差別挺大的，特別是代償能力，所以是需要個體化的來評判，單純參考病例的意義就不大。
關于依庫珠單抗的檢測，如果是ACMG致病性變異，可以用AH50或CH50來進行，也建議同時看一下H因子，同時建議序貫性進行血、尿、C5B-9的濃度監測；對于依庫珠單抗的使用時間，于小榮教授認為理論上需要用到半年，具體使用還是需要結合患者具體的情況進行判斷。對于患者第二次使用依庫珠單抗次日后，出現呼吸相關不良反應，由于肺部感染不嚴重，僅有一點滲出，原因不明；經整體分析與依庫珠單抗無相關性。
從中醫方面，謝院生教授認為“扶正袪邪”可以對這些相關的免疫異常的疾病治療起到輔助作用，某種意義上，可能起到糾正病人正邪失衡的問題，有時候對于一些免疫性的疾病，也可以試用中醫中藥“扶正去邪”來調節人體的免疫功能，使它達到內環境的穩定免疫的平衡。
李素華教授：
李素華教授主要分享了三個感觸，第一就是多學科的協作非常重要，因為一些患者在輾轉多個科室后最后才到腎病科得到明確診斷，這可能對患者日后的治療影響比較大；第二，我們不僅要診斷HUS，更是需要精準診斷，明確具體是遺傳相關還是補體相關，因此就需要醫院對應的完善相關指標的檢測；最后一點就是需要重視C5抑制劑相關藥物的安全性和有效性，同時現在伴隨著依庫珠單抗費用的降低，后期需要總結其對應的使用經驗。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：
1. 臨床上血栓性微血管病（TMA）并不少見，如果遇到不明原因的急性腎功能衰竭或是快速進展性腎衰竭同時合并血小板減少和溶血性貧血，又有血清乳酸脫氫酶增高的情況，則需考慮TMA的可能。
2. 如果患者條件許可，可以進行腎活檢穿刺，若腎活檢發現有內皮細胞損傷，如內皮細胞腫脹、增殖等情況，就可以判斷患者存在微血管病，如果能夠看到小動脈里有血栓形成，那么患者的TMA診斷就明確了。
3. 確定TMA后，要進行鑒別診斷，要分清楚是什么原因所致的TMA？常見的TMA包括志賀毒素相關的TMA（經典型溶血尿毒綜合征）、補體相關TMA（非典型溶血尿毒綜合征）、ADAMTS13缺陷相關TMA（血栓性血小板減少性紫癜）、其它原因所致或其它疾病合并的TMA（如惡性高血壓、狼瘡、妊娠、抗磷脂綜合征等）。排除繼發因素后，需要考慮是否為遺傳相關，無論是否有遺傳背景，都需要進行相關的檢測，包括補體和相關抗體的檢測，除了常見的C3、C4、CH50之外，還有補體H因子、I因子、B因子以及抗H因子抗體、抗ADAMTS13抗體等；關于基因檢測，可以直接進行全外顯子檢測，看是否有補體基因和ADAMTS13基因的變異。
4. 關于溶血尿毒綜合征的治療，一旦明確診斷就需要采取積極有效的措施，除了常規血漿置換等方法之外，針對H因子異常，可以使用C5抑制劑依庫珠單抗，早期使用療效相對比較好。使用依庫珠單抗要有明確的適應證，且需病人知情同意，與患者及家屬解釋清楚有可能發生的不良反應。盡可能在用單抗前為患者打腦膜炎疫苗等，預防不良反應的發生。除此之外，生物制劑的輸液反應、過敏反應等也要注意防治。
5. 臨床上遇到腎衰竭的患者，尤其是慢性腎臟病急性加重或快速進展性腎衰竭的患者，不要輕易地判斷為慢行腎衰竭直接進行維持性透析治療或腎移植，一定要注意分析、查找腎衰竭的原因，必要時多學科合作，盡可能精準診斷，避免TMA的漏診和誤診，然后針對病因或發病機制給與有效治療。
6. 補體相關的非典型溶血尿毒綜合征所致的腎衰竭患者，在做腎移植之前，一定要評估H因子的活化情況，如果有H因子活化，必須積極治療控制H因子活化；只有在沒有H因子活化的情況下再考慮腎移植。
總結過后，謝教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內容更精彩，期待我們相聚于2024年6月18日晚7:30 “腎病月月壇”第26期。
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腎病月月壇（第24期）| 遺傳性腎小管病的診斷與治療 
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